高尿酸血症肾损害诊治进展
高尿酸血症目前在临床上越来越多,一般来说,男性或绝经期的女性血尿酸水平高于420 μ mol/L(7.0mg/dl),女性血尿酸水平高于357 μ mol/L(6.0mg/dl),就称为高尿酸血症。高尿酸血症可以引起不同类型的肾脏损害,包括急性尿酸肾病和慢性尿酸肾病,以及尿酸结石等。
一、尿酸的合成代谢
尿酸是嘌呤代谢的终末产物,包括内源性合成和外源性摄入,其中内源性主要是由体内核蛋白分解代谢合成,约占80%,外源性主要是指高嘌呤饮食的摄入,占20%。尿酸的排泄1/3经肠道排泄,2/3经肾脏排泄。所以,肾功能不好的病人常伴有高尿酸血症。
嘌呤核苷酸的分解代谢,次黄嘌呤和鸟嘌呤经过酶氧化变成黄嘌呤,最后合成尿酸,经肠道和肾脏排出体外。如果肾脏排泌出现问题,或者是尿酸产生过多,就会导致高尿酸血症的形成。
二、 高尿酸血症的发病机理和病因
(一)发病机理
高尿酸血症与尿的pH值、尿离子的强度密切相关。尿酸的分子量为168,其解离常数为pH值5.4,所以,尿酸在碱性的环境下呈现解离的形式;在酸性条件下,其溶解度降低为碱性尿时的1/10以下,容易沉积在肾小管,形成结晶甚至结石。
(二)病因
高尿酸血症可分为原发性和继发性。原发性的高尿酸血症多由先天性嘌呤代谢障碍所致;继发性多由某些系统性疾病,如急、慢性肾功能衰竭、血液病或恶性肿瘤或药物引起。
1.原发性的高尿酸血症的病因
(1)尿酸清除过低:肾小球滤过减少、肾小管重吸收增加、分泌减少;
(2)尿酸生成过多:促进尿酸生成的酶如磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPS)的数量和活性增加;和/或抑制尿酸生成的酶如次黄嘌冷-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT),葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(糖原累积病Ⅰ型)的数量和活性降低;酶的功能缺陷和异常与基因变异有关。
2.继发性的高尿酸血症的病因
(1)尿酸排泄减少:如急、慢性肾衰等肾脏病变;或者是噻嗪类利尿剂、阿司匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇等药物的影响;酮症酸中毒、乳酸酸中毒也可以导致尿酸排泄减少。
(2)尿酸产生过多:核酸分解代谢的数量和速度增加,如白血病、淋巴瘤和MM的化疗、放疗,都会使尿酸的产生增加;过度ATP的分解如MI、癫痫持续状态、剧烈运动等也可以导致尿酸水平的增高。
三、 尿酸肾病的病理改变和临床表现
(一)病理改变
尿酸肾病有三种类型的病理改变,即急性的尿酸肾病、慢性尿酸盐肾病和尿酸结石。其中急性尿酸肾病是尿酸的结晶在肾小管管腔之内沉积形成梗阻;慢性尿酸盐肾病主要是呈现肾间质的纤维化和肾小管变性萎缩;尿酸结石的特点是在X光平片下透光,可以是不显影的阴性的结石。
(二)尿酸肾病的临床表现
1.急性尿酸肾病
多见于淋巴和骨髓增殖性疾病或恶性肿瘤化疗后,血尿酸短期急剧增高,出现痛风性关节炎,甚至尿酸结晶沉积梗阻,导致少尿性急性肾功能衰竭;尿液的检查方面,可以看到尿酸的结晶,甚至是血尿和脓尿。
2.尿酸结石
临床表现主要是疼痛和血尿。在超声下可以看到肾结石,甚至肾盂的积水、输尿管的梗阻。由于尿酸结石是阴性的结石,在腹平片上一般看不到明确的结石的影像。
3.慢性尿酸盐肾病: 部分有遗传家族史,常伴有痛风关节炎和痛风结石,一般累及第一跖趾关节、拇趾、足弓、踝及膝关节;早期尿浓缩功能减退,后期出现肾小球滤过率下降,蛋白尿一般不超过1.5g/24h ;尿液常规检查可见镜下血尿或少量白细胞,尿液常呈酸性(pH<6.0);患者常伴有高血压、高脂血症甚至代谢综合征。
四、高尿酸血症的诊断
(一)继发性高尿酸血症的鉴别诊断
根据临床表现和实验室检查,高尿酸血症的诊断并不困难。但在诊断过程中要注意区分原发和继发性两种原因。继发性的高尿酸血症最常见的是急慢性的肾功能不全,甚至是乳酸酸中毒、酮症酸中毒。另外,肿瘤化疗、放疗以后大量的细胞破坏,包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的化疗等;在药物应用方面,如长期使用噻嗪类的利尿药、阿司匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等,甚至大量的饮酒,都会容易出现继发性的高尿酸血症。
(二)高尿酸血症的分型诊断
明确不同的分型,可以更好的指导药物治疗。高尿酸血症可分为排泄不良型、尿酸生成过多型和混合型。一般来说,采取低嘌呤饮食5天以后,监测24小时尿尿酸的水平,进行分型。如果尿酸排泄<0.48mg/ (kg·h),尿酸清除率<6.2ml>0.51mg/(kg·h), 尿酸清除率≥6.2ml/min,是为尿酸生成过多型;尿酸排泄>0.51mg/(kg·h),尿酸清除率<6.2ml>10%为尿酸生成过多型,<5%为尿酸排泄不良型,5% - 10%为混合型。
五、高尿酸血症的治疗
(一)一般处理:健康生活方式
控制饮食总热量、避免诱发因素、限制或禁酒(啤酒)、减少动物内脏、海鲜、肉汤摄入;控制蛋白1.0g/kg/d之内;多吃蔬菜,少食豆类、菌类;避免长期高糖饮食;多饮水尿量在2000ml/d ,如果有高尿酸血症可以用碳酸氢钠碱化尿液,使尿pH维持在6.2 - 6.8;积极治疗高血压、高脂血症和糖尿病等;慎用升高尿酸药物如噻嗪类利尿剂、皮质激素、胰岛素、环孢素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等药物;多运动、控制体重。
在健康宣教方面要注意告诉病人,嘌呤类的含量分为高、中、低。高嘌呤的食物包括动物的内脏、肉汤、啤酒等,内脏包括脑、肝、肾和心脏;中等含量的食物包括各种鱼类、贝类和禽类、菌类、花生、干果等;低含量的嘌呤类的食物,包括牛奶、鸡蛋、米、面和大部分的蔬菜和水果。饮食的控制在高尿酸血症病人治疗方面至关重要。
(二)药物治疗
提倡监测24小时尿尿酸的水平,区分高尿酸血症的原因,选择合适的药物。
1.尿酸合成抑制剂
常用黄嘌呤氧化酶抑制剂-别嘌呤醇。适宜于促进尿酸排出量无效或不能耐受者,已有尿酸结和/或痛风石形成者。别嘌呤醇初始剂量200 - 400mg/d,分二次服用;维持剂量为100 - 200 mg/d,肾功不全应调整剂量,与利尿剂或硫唑嘌呤合用需减少剂量。其副作用有皮疹、胃肠道反应、肝功损伤、骨髓抑制(少见<1%), 过敏性间质性肾炎,甚至致死的超敏综合征。
2.促进尿酸排泄
(1)苯溴马隆:抑制尿酸转运蛋白(URAT-1)对尿酸的转运。适用于尿酸排出在正常范围,肾功正常和无肾结石者,保持足够尿量和尿液碱化。不宜用肿瘤放、化疗或组织大量溶解急性高尿酸血症,不宜应用于痛风发作期。肌酐清除率45-60ml/min的成人每日50mg,肌酐清除率>60ml/min的成人每日50-100mg,Ccr<30ml/min和已有肾结石者不宜使用。副作用有尿酸结石、肾结石等。
(2)丙磺舒:可以抑制尿酸盐在近端肾小管重吸收,对磺胺药过敏和肾功不全者禁用。
3.降低高尿酸血症的新药
(1)非嘌呤类、选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂,可用于别嘌呤醇超敏反应或不耐受的病人。轻、中度肾功能不全或老年患者无需调整剂量。目前这两种药物有广泛的医疗市场,但在我国还没有上市。
(2)应用基因重组技术制备的尿酸酶,分解尿酸为尿囊素。
4.其他降低高尿酸血症的药物
包括某些降脂的贝特类药物如非诺贝特,还有抗血压的如氯沙坦等药物,以及促进肠道排泄尿酸的药物如活性炭类。
(三)急性尿酸肾病
尤其是在白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等化疗前,一般用别嘌呤醇,化疗期间注意保持水化,保证每日尿量维持在2000-3000ml,碱化尿液,可同时使用利尿剂如呋塞米,应避免使用促尿酸排泄药物,以免尿酸结晶梗阻或结石导致急性肾功能衰竭。
(四)慢性肾功能衰竭所致高尿酸血症
减少摄入蛋白,限制富有高嘌呤的饮食;碱化尿液;根据肾功能调整别嘌呤醇的剂量。
六、总结
高尿酸血症目前发病率越来越高,它可以导致各种各样的危害。血尿酸的升高沉积在关节,可以引起痛风性关节炎,引起痛风结石,导致关节的变形;沉积于肾脏,可以引起痛风性的肾病,甚至是尿酸的结石,严重的情况下也可以导致终末期的肾脏病,甚至尿毒症;高尿酸刺激血管内皮,可以引起内皮的损伤,引起动脉粥样硬化,加重冠心病、高血压和脑血管病;另外高尿酸血症可以损伤胰腺的B细胞,诱发或加重糖尿病。所以在临床上,我们要高度重视高尿酸血症的危害。
高尿酸血症贵在预防,如果给予合适的饮食、合理的运动,适当的减轻体重,危险因素的预防,高尿酸血症是可以防范的,也可以预防高尿酸血症的风险。所以在临床上,提倡合理的饮食、健康的生活方式,合理的指导患者,这样就能预防高尿酸血症的发生,也就能够预防高尿酸血症引起的肾病。
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